¡El verdadero fármaco contra la nueva cepa está aquí! ¿Está cerca de poner fin a la epidemia?

Casi dos años después de la aparición de la pandemia de la nueva cepa, los fármacos orales contra el virus de la nueva cepa comenzaron a entrar en su periodo de cosecha. El 4 de noviembre, la empresa farmacéutica estadounidense Merck anunció que su medicamento de pequeña molécula, Molnupiravir, había sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos del Reino Unido, convirtiéndose en el primer fármaco oral del mundo autorizado para el tratamiento de infecciones leves a moderadas por la nueva cepa en adultos. Apenas un día después, Pfizer, la farmacéutica estadounidense, reveló los resultados del ensayo clínico de Paxlovid, un fármaco oral contra la nueva cepa desarrollado por ella. Si se administra en las etapas tempranas de los síntomas, este medicamento puede reducir en un 89 % el riesgo de hospitalización o muerte en pacientes con la nueva cepa. En cuanto se dieron a conocer estas noticias, las acciones relacionadas con las vacunas y la neutralización frente al nuevo coronavirus se desplomaron en el mercado. Tras la publicación de los resultados del ensayo del fármaco oral contra la nueva cepa de Pfizer, un científico especializado en desarrollo farmacéutico escribió en el sitio web de “Science”: “En nuestro camino para combatir el virus de la nueva cepa, se ha producido otro punto de inflexión: ya contamos con una vacuna y, ahora, nuevamente disponemos de otra herramienta: fármacos que pueden administrarse en las etapas tempranas de la enfermedad. ¡Imaginen cuántas enfermedades infecciosas podrían contar con tantas armas!”

Tras casi dos años de la pandemia de COVID‑19, los médicos constataron que aún contaban con escasas herramientas: los fármacos empleados para tratar la COVID‑19 o bien no actúan directamente sobre el virus y su efecto es desconocido, o bien requieren administración por vía inyectable y solo pueden utilizarse en entornos hospitalarios. Sin embargo, no existe un medicamento oral conveniente, económico y de fácil acceso para las personas con infecciones leves o moderadas que no necesitan ser hospitalizadas.

La revista “Nature” señaló que, en un principio, la investigación en este ámbito se centró principalmente en explorar entre los “medicamentos tradicionales” ya existentes, y el más eficaz resultó ser la dexametasona. Esta reduce en un tercio el riesgo de mortalidad en pacientes críticos sometidos a ventilación mecánica. La dexametasona es un fármaco esteroide diseñado para suprimir la respuesta inflamatoria excesiva de los pacientes más gravemente enfermos. Aunque aún no ha sido aprobada para el tratamiento de la COVID‑19, se utiliza ampliamente para atender a los pacientes con la enfermedad en estado más grave.

Wang Haoran, fundador de Newland Biotech, solía trabajar como científico en Novartis, una empresa farmacéutica internacional. Según declaró a China News Weekly, muchos “fármacos ya existentes con nuevas aplicaciones”, como la dexametasona, la hidroxicloroquina y la famotidina, han demostrado ciertos efectos. También se emplean en el tratamiento clínico, pero solo resultan eficaces en algunos pacientes y no pueden considerarse medicamentos específicos debido a su elevada toxicidad o a un mecanismo de acción poco claro.

También existen algunas empresas farmacéuticas y equipos de investigación que incluyen en sus “inventarios” compuestos que podrían resultar útiles frente al nuevo coronavirus. Aunque estos fármacos no fueron desarrollados específicamente para el nuevo coronavirus, al menos tienen sentido desde el punto de vista del mecanismo de acción. Hasta el momento, entre los medicamentos actualmente aprobados por la FDA estadounidense, solo el remdesivir de Gilead requiere administración por vía intravenosa. En un ensayo clínico de fase III, los investigadores determinaron que, en comparación con el placebo, el remdesivir puede acortar en cinco días el tiempo total de recuperación de los pacientes hospitalizados.

Alrededor de la mitad de los pacientes hospitalizados por COVID‑19 en Estados Unidos recibe actualmente el tratamiento con Redecive. Sin embargo, algunos médicos señalan que, independientemente de que los pacientes reciban este tratamiento, su recuperación suele ser muy lenta en el servicio clínico.

Pronto, la “caja de herramientas” de los médicos contará con dos fármacos desarrollados específicamente para el nuevo coronavirus: el Molnupiravir, de color naranja, y el Paxlovid, de colores rojo y negro, con las palabras “COVID‑19” impresas en su envase. Ambos se presentan en forma de cápsulas. El esquema terapéutico es muy similar.

El 1 de octubre, Merck anunció que los datos del ensayo clínico de fase III de su fármaco oral contra el coronavirus, Molnupiravir (traducción al chino: “Monupivir”), son prometedores. El estudio incluyó a 775 participantes. Las condiciones de inclusión abarcaron a pacientes con neumonía por coronavirus de leve a moderada, cuyo inicio de síntomas no superaba los 5 días al momento de la inscripción, y todos presentaban al menos un factor de riesgo asociado con un peor pronóstico, como la edad, la obesidad, la diabetes o las enfermedades cardíacas.

Los resultados provisionales muestran que el monupiravir reduce en un 50 % el riesgo de hospitalización o muerte del paciente. Al día 29 tras la aleatorización, la proporción de fallecimientos por hospitalización entre los pacientes que recibieron monupiravir fue del 7,3 % (28/385), frente al 14,1 % (53/377) en el grupo placebo. Durante los 28 días de seguimiento, no se registraron fallecimientos en el grupo tratado con monupiravir, en comparación con 8 defunciones en el grupo placebo. “El nombre Molnupiravir proviene de Mjollnir, el ‘Martillo de Thor’. Este fármaco es un martillo contra el nuevo coronavirus, independientemente de la variante a la que evolucione”, señaló el responsable global de I+D de Merck. Este compuesto es un análogo de nucleósido; su mecanismo de acción consiste en unirse a la ARN polimerasa del virus e introducir nucleótidos erróneos en la molécula de ARN que está sintetizando, lo que provoca la muerte del virus debido a un exceso de errores en su material genético. Con base en las recomendaciones del Comité Independiente de Monitoreo de Datos y en los resultados de las consultas con la FDA, Merck interrumpió anticipadamente el estudio de fase III y planea presentar cuanto antes una solicitud de autorización de uso de emergencia (EUA) ante la FDA, así como ante las autoridades reguladoras de otros países del mundo para solicitar su aprobación. El Reino Unido se convirtió en el primer país en autorizar la comercialización de este medicamento, cuyo público objetivo son personas mayores de 60 años o aquellas que pertenecen al menos a un grupo de alto riesgo de enfermedades coronarias, como la obesidad o las cardiopatías.

　 Al segundo día de la aprobación para su comercialización en el Reino Unido del monupivir, Pfizer informó de buenas noticias sobre otro fármaco oral contra el coronavirus, que resultaron aún más sorprendentes. Según los resultados del ensayo clínico interino de fase II/III de Paxlovid, este medicamento puede reducir en un 89 % el riesgo de hospitalización o muerte en pacientes adultos de alto riesgo con infección por el nuevo coronavirus que lo tomen dentro de los tres días siguientes al inicio de los síntomas. “Este es, sin duda, un fármaco muy eficaz contra el nuevo coronavirus. Es realmente un medicamento especial”, afirmó Wang Haoran. En particular, entre los pacientes que tomaron Paxlovid dentro de los tres días desde el inicio de los síntomas, el 0,8 % (3 de 389) fueron hospitalizados sin fallecer durante el periodo de observación de 28 días; en el grupo placebo, el 7,0 % (27 de 385) fueron hospitalizados o fallecieron, de los cuales 7 murieron. Entre los pacientes que tomaron Paxlovid dentro de los cinco días desde el inicio de los síntomas, el 1 % (6 de 607) fueron hospitalizados sin fallecer; en el grupo placebo, el 6,7 % (41 de 612) fueron hospitalizados o fallecieron, de los cuales 10 murieron.

　 El ensayo clínico originalmente planeaba reclutar a 3.000 pacientes, pero, debido a los resultados positivos obtenidos en la fase intermedia, se suspendieron tanto la inscripción de nuevos participantes como los estudios adicionales tras consultar con la FDA. En la actualidad, Pfizer está solicitando a la FDA la autorización de uso de emergencia. Al mismo tiempo, el gobierno estadounidense ha realizado un pedido anticipado de más de un millón de dosis del nuevo fármaco de Pfizer, mientras que el Reino Unido y Australia han anunciado que han firmado acuerdos de suministro con Pfizer por 500.000 y 100.000 dosis, respectivamente. Paxlovid de Pfizer es un medicamento combinado: una molécula pequeña, PF‑07321332 (en adelante, “332”), junto con el fármaco anti‑VIH ritonavir. El objetivo de este último es ralentizar el metabolismo o la degradación de “332” en el organismo, de modo que se mantenga en concentraciones elevadas durante el tratamiento y así pueda combatir el virus. El régimen terapéutico consiste en tomar dos comprimidos de “332” y un comprimido de ritonavir, dos veces al día, durante cinco días consecutivos. En comparación con monupiravir, Paxlovid puede considerarse el primer fármaco específico contra la COVID‑19 en sentido estricto, pues el primero es más bien un inhibidor de la transcriptasa inversa del ARN viral de amplio espectro, mientras que PF‑07321332 fue diseñado específicamente para el nuevo coronavirus; su mecanismo de acción consiste en bloquear la actividad de la proteasa principal “3CL”, indispensable para la replicación del virus.

　 Aunque no existe una comparación directa en el mismo ensayo clínico, los resultados clínicos resultan difícilmente pasables de ignorar: el Paxlovid de Pfizer parece más eficaz, y su efecto ha alcanzado o incluso superado el de los anticuerpos neutralizantes. Wang Haoran señaló que, aunque el monupivir es relativamente menos eficaz, presenta ventajas como un menor costo, una síntesis sencilla, un espectro antiviral más amplio y una menor tendencia a desarrollar resistencia a los fármacos.

　 Sin embargo, Ding Sheng, decano de la Escuela de Farmacia de la Universidad Tsinghua y director del Centro Global de Investigación y Desarrollo de Medicamentos en Salud Pública, señaló que existe un aspecto adicional que merece atención en el caso de monupivir: debido a su mecanismo de acción, presenta el riesgo de inducir mutaciones en las células humanas. Aunque este fenómeno no se ha observado en los ensayos de Merck y, dado que un ciclo de tratamiento dura cinco días, el riesgo resulta menor, se trata, en efecto, de un riesgo aún no plenamente comprendido.

Una competencia oculta y encarnizada en el ámbito de los fármacos orales Tras conocer los resultados preliminares del nuevo medicamento específico contra el coronavirus de Pfizer, un amigo le preguntó a Haoran Wang: ¿existe alguna razón para continuar con el desarrollo del anticuerpo neutralizante contra el coronavirus? La opinión de Wang Haoran es que, ante la presencia de los avances de Pfizer y Merck, los fármacos antivirales orales y los anticuerpos neutralizantes contra el nuevo coronavirus con mecanismos similares podrían, en realidad, ser suspendidos. En efecto, la carrera de investigación y desarrollo de un fármaco oral contra el coronavirus ha transcurrido de manera discreta y no llamó la atención del público hasta que comenzó a destacarse. En abril de este año, el gobierno británico creó un “grupo de trabajo contra el virus” con el objetivo de desarrollar, al menos, dos fármacos antivirales este mismo año, que las personas puedan tomar en casa tras dar positivo por el nuevo coronavirus.

Al mismo tiempo, el gobierno de Estados Unidos también ha invertido 3.000 millones de dólares estadounidenses para acelerar el descubrimiento, el desarrollo y la fabricación de fármacos contra el coronavirus. El proyecto, denominado “Programa Antiviral contra Pandemias”, también tiene como objetivo desarrollar medicamentos antivirales para otros virus que puedan provocar una pandemia.

Al menos las empresas estadounidenses de biotecnología Enanta y Pardes Biosciences, así como las japonesas Yoshino y Novartis, han declarado que están desarrollando fármacos antivirales orales contra el nuevo coronavirus, pero su avance se encuentra muy por detrás del de los gigantes farmacéuticos Merck y Pfizer.

La FDA ha aprobado previamente algunos fármacos específicamente para tratar el nuevo coronavirus, principalmente tres nuevos anticuerpos neutralizantes contra el virus. El año pasado, cuando Trump fue tratado por el nuevo coronavirus en el Centro Médico Militar Walter Reed, su plan terapéutico incluyó el anticuerpo neutralizante de Regeneron. Estos anticuerpos neutralizantes resultan eficaces en pacientes en fase temprana de la infección por el nuevo coronavirus y pueden reducir en aproximadamente un 70 % el riesgo de hospitalización o deceso, según los ensayos clínicos. Estos datos son superiores a los obtenidos con monupiravir.

　 Sin embargo, el tratamiento con anticuerpos neutralizantes requiere administración por vía intravenosa. La principal razón que limita su uso a gran escala es su elevado costo. Wang Haoran estimó de manera aproximada que la dosis promedio de un anticuerpo neutralizante ronda los 1.000 microgramos. Trump recibió 8 gramos, es decir, 8.000 microgramos. El costo de su tratamiento inicial con el anticuerpo neutralizante contra el nuevo coronavirus podría haber superado los 300.000 dólares estadounidenses. En la actualidad, gracias a la producción en masa, el precio promedio de los anticuerpos neutralizantes se ha reducido a aproximadamente 2.000 dólares por dosis.

　 En cambio, los medicamentos orales son mucho más económicos. Algunos medios especializados en salud y finanzas señalaron que el monupiravir tiene un precio aproximado de 705 dólares estadounidenses por cada curso de tratamiento. Aunque, comparado con otros fármacos de molécula pequeña, este costo no resulta barato. Con la amplia introducción de medicamentos genéricos en el futuro, el precio de este fármaco aún podría reducirse considerablemente. Los anticuerpos neutralizantes también presentan una desventaja: al dirigirse a la mutación de la proteína S del virus, es probable que surja rápidamente resistencia a estos fármacos; o bien, ante una dosis insuficiente del anticuerpo, podría inducirse una nueva mutación de resistencia seleccionada por el fármaco. En contraste, los dos nuevos fármacos orales contra la COVID‑19 ofrecen ventajas evidentes: un espectro más amplio y la ausencia de preocupación por los virus mutantes. Dado que la evolución de la proteasa principal del virus es muy conservadora y la probabilidad de mutación es mucho menor que la de la proteína S externa, Paxlovid, al actuar sobre la proteasa viral, no se ve afectado por las mutaciones del virus; mientras tanto, monupiravir actúa sobre el proceso de replicación del material genético del nuevo coronavirus, de modo que la mutación en el sitio de la proteína S no le impide ejercer su efecto.

　 Merck señaló en un comunicado que prevé producir 10 millones de cursos de tratamiento con monupiravir antes de fin de año y al menos 20 millones de cursos para 2022. Asimismo, Merck ha suscrito un acuerdo de licencia voluntaria no exclusiva para el monupiravir con fabricantes indios de medicamentos genéricos, con el fin de acelerar su acceso en más de 100 países de ingresos bajos y medios. Estados Unidos celebrará una reunión el 30 de noviembre para revisar los datos de seguridad y eficacia del monupiravir y votar sobre la autorización de su comercialización. Una vez aprobado, el gobierno estadounidense ha adquirido de forma anticipada 1,7 millones de tratamientos por un valor aproximado de 1.200 millones de dólares. Cada curso de monupiravir equivale a unos 700 dólares estadounidenses. Además, entre los países que han alcanzado acuerdos con Merck para la compra del fármaco figuran, al menos, Australia, Singapur y Corea del Sur.

　 No es tarea de un solo día. Al igual que ocurrió con el desarrollo de vacunas, tras las epidemias de SARS y MERS —ambas causadas por coronavirus—, el interés de la población por los coronavirus disminuyó considerablemente. Las empresas farmacéuticas y los científicos se volcaron hacia la investigación y el desarrollo de fármacos para tratar enfermedades como el cáncer, la artritis reumatoide y la hepatitis, pues resultan más rentables. Un artículo publicado en la prestigiosa revista médica The Lancet señaló que, entre 2000 y 2017, la financiación mundial destinada a la investigación relacionada con los coronavirus ascendió a 500 millones de dólares estadounidenses, lo que representó apenas el 0,5 % del total gastado en enfermedades infecciosas durante ese mismo período. Wang Haoran comentó a China News Weekly que, debido a la reducción de la demanda de tratamientos contra las enfermedades infecciosas en los países desarrollados, la inversión global en la investigación y el desarrollo de fármacos antiinfecciosos ha ido disminuyendo año tras año. Salvo Gilead, las grandes compañías farmacéuticas no han dedicado muchos recursos a este ámbito; incluso, poco después de que Wang abandonara Novartis, la empresa decidió suprimir su departamento de productos antiinfecciosos. “Antes de la pandemia de COVID‑19, las grandes farmacéuticas ni siquiera consideraban seriamente al virus.”

　 Ahora parece que las instituciones que avanzan más rápidamente en esta carrera por descubrir fármacos específicos para la nueva cepa se benefician de su acumulación e inversión a largo plazo.

　 Monupivir fue desarrollado por DRIVE, una organización sin fines de lucro afiliada a la Universidad Emory en Atlanta, Estados Unidos. “Los fármacos nucleósidos son difíciles de elaborar. La Universidad Emory cuenta con una larga experiencia acumulada en este campo”, señaló Ding Sheng, decano de la Escuela de Farmacia de la Universidad Tsinghua. En la actualidad, en Estados Unidos, más del 90 % de las personas que viven con el VIH han tomado al menos un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa, un medicamento anti-VIH desarrollado por científicos de la Universidad Emory. Tras haber inventado conjuntamente algunos fármacos antivirales para el tratamiento del SIDA y de la hepatitis B, el virólogo y químico George Pater se incorporó a DRIVE en 2013. Al año siguiente, él y sus colaboradores iniciaron un proyecto relacionado con la defensa nacional: buscar un compuesto capaz de combatir el virus de la encefalitis equina venezolana.

El compuesto que el equipo de investigación espera descubrir podría resultar eficaz contra todos los coronavirus. Tras varias evaluaciones y modificaciones, se identificó el compuesto EIDD‑2801, que hoy se conoce como molnupiravir. En ensayos contra los virus del ébola, la chikungunya y la influenza, este “martillo de Thor” logró neutralizarlos.

　 En marzo del año pasado, el equipo de investigación descubrió que el nuevo coronavirus también se encontraba dentro del “rango” de acción del monupiravir. Ese mismo mes, la empresa estadounidense Ridgeback Biotherapeutics estableció una colaboración con Emory, y en mayo del año pasado Merck firmó un acuerdo con Ridgeback para impulsar conjuntamente el desarrollo clínico del monupiravir. El esqueleto químico inicial del PF‑07321332, uno de los componentes del Paxlovid de Pfizer, también fue desarrollado durante la época del SARS. En aquel entonces, su actividad antiviral era muy buena, pero su solubilidad en agua y su absorción resultaban deficientes, por lo que solo podía administrarse por vía intravenosa. Posteriormente, con la desaparición del SARS, se detuvo su investigación y desarrollo. Wang Haoran señaló que, en el último año y medio aproximadamente, Pfizer ha destinado importantes recursos para transformar este fármaco —originalmente administrado por inyección— en una formulación oral de alta especificidad. Basta una dosis muy pequeña para inhibir la proteasa principal del nuevo coronavirus, conocida como “3CL”. Él analizó los datos preclínicos del medicamento, desde la farmacodinámica a nivel celular hasta la toxicología obtenida en estudios con animales: “Todo está realizado de manera excepcional; se trata de un proceso de desarrollo de fármacos digno de libro de texto.”

　　 El destacado investigador en farmacología Derek Love lamentó que, menos de dos años después de la aparición del nuevo coronavirus, la humanidad ya contara con fármacos completamente nuevos y diseñados a medida para combatirlo. Un récord de velocidad como este resulta sumamente difícil de superar. Según señaló, Pfizer cuenta con una larga trayectoria en el campo de las proteasas antivirales, y la acumulación de experiencia le ha otorgado un punto de partida muy elevado. De acuerdo con los científicos involucrados en el desarrollo del medicamento, durante el proceso también se recurrió a la inteligencia artificial (IA). Tras optimizarlo mediante IA, se obtuvo el PF‑07321332, que puede administrarse por vía oral, y cuya biodisponibilidad se incrementó del 1,4 % al 50 %.

　Según estadísticas relevantes, de enero de 2020 a junio de 2021, los investigadores farmacéuticos han iniciado miles de estudios en todo el mundo, de los cuales más de 650 se llevaron a cabo en Estados Unidos. Janet Woodcock, actualmente en funciones como comisionada de la FDA, considera que estos ensayos compiten entre sí por reclutar participantes, lo que ralentiza el ritmo de la investigación. Además, un informe de análisis coescrito por ella en febrero de este año señaló que, hasta noviembre del año pasado, solo el 5 % de los 2.895 ensayos clínicos a nivel mundial eran lo suficientemente rigurosos como para generar evidencia potencialmente útil.

　 A juicio de Ding Sheng, el número de fármacos contra la nueva cepa que merecen expectativas se sitúa en torno a cinco. Su institución también cuenta con un nuevo medicamento en desarrollo para la nueva cepa, cuyo objetivo es el mismo que el del fármaco de Pfizer. Se ha seleccionado la molécula candidata clínica y la evaluación preclínica de algunos indicadores clave resulta superior a la de Pfizer; sin embargo, no dispone de la inversión de esta última. En la actualidad está llevando a cabo investigaciones previas a los ensayos clínicos y se prevé que entre en fase de investigación clínica el próximo año.

Informes públicos indican que Sinopharm Group China Biologics está desarrollando de manera intensiva dos fármacos específicos para el tratamiento del nuevo coronavirus: una inmunoglobulina específica contra el nuevo coronavirus y anticuerpos monoclonales anti‑nuevo coronavirus. Entre ellos, el primero ya ha obtenido los correspondientes permisos de ensayos clínicos emitidos por la Administración Nacional de Alimentos y Medicamentos y por el Ministerio de Salud y Prevención de los Emiratos Árabes Unidos, y los ensayos clínicos pertinentes también han comenzado.

　Wang Haoran considera que pocas instituciones pueden desarrollar un fármaco oral para la nueva cepa mejor que el Paxlovid de Pfizer, pues este es el resultado de décadas de acumulación por parte de grandes empresas y ha sido “perfeccionado” a un costo elevadísimo. En China, muchas grandes compañías farmacéuticas aún se encuentran en la etapa de “imitación innovadora”, y existe una gran brecha tanto en el personal dedicado a I+D como en la acumulación de conocimientos. ¿Será acaso un “cambio de juego”? El día en que el monupiravir fue aprobado oficialmente en el Reino Unido, el secretario de Salud y Servicios Sociales, Sajid Javid, declaró: “Hoy es un día histórico para nuestro país. Para las personas infectadas más vulnerables, esto será un verdadero cambio de juego… Pronto podrán recibir este tratamiento revolucionario”. En este momento, según los datos promedio de los últimos siete días, el Reino Unido registra alrededor de 40.000 nuevos casos confirmados diarios de la nueva cepa, cifra que solo supera a la de Estados Unidos cada día. La tasa de incidencia ronda las 74.000 personas. Con respecto al posible impacto del fármaco oral contra la nueva cepa sobre la pandemia, el destacado investigador farmacéutico Derek Love señaló el 5 de noviembre en el sitio web de “Science”: “La vacuna, por supuesto, es sumamente importante y lo ideal es no contagiarse desde el principio. Sin embargo, existen algunas infecciones con evolución fulminante y, peor aún, debido a la disponibilidad de las vacunas y a la disposición para vacunarse, todavía hay demasiadas personas en el mundo que no han recibido la vacuna. Para este grupo poblacional, los fármacos orales de pequeña molécula pueden evitar que la gran mayoría de quienes se contagien con la nueva cepa requieran hospitalización, reduciendo de manera significativa la sobrecarga de los sistemas sanitarios en todo el mundo; al mismo tiempo, al prevenir el empeoramiento de la enfermedad y la muerte, también constituyen un gran alivio psicológico para quienes son diagnosticados”.

Sobre la base de la vacuna, junto con estos dos fármacos, Wang Haoran considera que, si el nivel de prevención epidemiológica no es especialmente elevado, la epidemia podría declararse prácticamente superada, puesto que casi nadie moriría a causa de la infección por el nuevo coronavirus tras enfermar. Además, los dos medicamentos de Merck y Pfizer pueden administrarse simultáneamente, de modo similar a la terapia combinada clásica utilizada en el tratamiento del VIH: se asocian inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa para prevenir H